Adrian Monk (Tony Shalhoub) ist ein begnadeter Ermittler, jedoch geplagt von Phobien und Neurosen. Traumatisiert durch den ungeklärten Mord an seiner Frau Trudy, haben sich seine Symptome verstärkt, und er hat er seinen Job als Cop an den Nagel gehängt, um fortan als Privatdetektiv zu arbeiten. Mit seinen Ticks treibt Monk sein Umfeld regelmäßig an den Rand des Wahnsinns, allen voran seine Assistentinnen Sharona (Bitty Schram) und Natalie (Traylor Howard), seinen Vorgesetzten Captain Stottlemeyer (Ted Levine) und Lieutenant Disher (Jason Gray- Stanford). Auf ihn verzichten können diese aber auch nicht - denn die kniffligen Fälle sind ohne Monks geniale Ideen einfach unlösbar!